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Lucie Hru kov、1 Ivo Ma k、2,3 Stella Mazurov、1 Pavel Mart sek、1 Ivan Mazura1 1プラハ、プラハ、チェコ共和国のチャールズ大学医学部第1学科小児科と青年医学科。 2A自転車用センター装置1の不具合センター. 、 プラハ、チェコ共和国; 3つの医学研究、西ボヘミア大学、Pilsen、チェコ共和国概要：骨形成不全症は異種遺伝的起源の遺伝性骨脆弱性疾患である. ほとんどの症例は、COL1A1遺伝子またはCOL1A2遺伝子のいずれかの突然変異に起因する. 本発明者らは、臨床的および人体学的所見および3型骨形成不全症（これは重篤な形態のものである）としての放射線学的特徴に従って診断された、罹患していない両親から生まれたチェコ患者において新規COL1A2遺伝子突然変異を同定した. 同定されたGly814Trp突然変異は、タンパク質の機能的変化をもたらす多くの相補的なバイオインフォマティクスプログラムによって予測された. この症例報告は、3型骨形成不全をもたらす新規なCOL1A2突然変異の証拠と、この罹患個体における遺伝子型：表現型相関の両方の証拠を提供する. 骨形成不全症（OI）は、骨形成の障害であり、世界的に有病率は1:16 20,000である. 骨密度が低く、骨折のリスクが高く、骨の変形などの典型的な骨格徴候に加えて、冒された患者には多くの臨床的徴候が観察される. これらには、強膜の青色、象牙質発生不全、関節過度運動、皮膚の過敏性および難聴などが含まれる. OIの臨床像はヘテロジェニックであり、個々の徴候の存在は、タイプごとおよび患者ごとに異なる. 1最も常染色体優性型のOIは、コラーゲン1型タンパク質（COL1A1およびCOL1A2）をコードする2つの遺伝子の変異に起因し、.

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他の優性または劣性遺伝性OI型は、11の異なる遺伝子（ウイングレス型マウス乳腺腫瘍ウイルス組込み部位ファミリー、メンバー1インターフェロン誘発膜貫通タンパク質5、セルピンペプチダーゼ阻害剤、クレードF、メンバー1、軟骨関連タンパク質骨格形成タンパク質1、骨形成タンパク質1、骨形成タンパク質1、骨形成タンパク質1、骨形成タンパク質1、骨形成タンパク質2、骨形成タンパク質2、骨形成タンパク質2、骨形成タンパク質2、骨形成タンパク質2、骨形成タンパク質2、膜貫通タンパク質38B）. 放射線学的所見には、骨髄の低石灰化、ウルリアン骨の存在、メタ骨髄および骨髄の石灰化、特に骨幹と比較した場合の骨の短期間の石灰化が含まれる. いくつかの重度の散発的な症例では、OIタイプ3または4は、生後2〜4年で二次的な基底印象（BI）を示すことができる. OIタイプ3の患者で観察される他の臨床徴候には、三角形の顔、象牙質形成不全、青色強膜（色は年齢とともに白に変わる可能性がある）、胸部の胸部、弱い筋肉、関節および靱帯の過度寛容、. 1,10材料および方法本研究では、臨床的および人体学的所見および3型OIとしてのX線写真的特徴に基づいて最初に診断された重症型OIと診断されたチェコ人のDNAサンプルを分析した. 11この研究は、プラハの総合大学病院倫理委員会によって承認された（プロジェクト83/14）. 遺伝的解析は、コラーゲンタイプ1のα-2（I）鎖をコードするCOL1A2遺伝子のコード配列に焦点を当てた. ポリメラーゼ連鎖反応および特別に設計された100％相補的プライマー（表1）を用いてDNAサンプルを増幅し、. 電気泳動的にチェックされたポリメラーゼ連鎖反応生成物の配列を、BigDye Terminator v3を用いて、ABI PRISM 3730x1 Genetic Analyzer自動シーケンサー（Applied Biosystems、Foster City、CA、USA）. 使用したプライマーの配列略語：Fp、フォワードプライマー、 Rp、リバースプライマー. 得られたデータを、Ensembl（受託番号ENST00000297268 http：// www. org / Homo_sapiens / Transcript / Exons？db = core; g = ENSG00000164692; r = 7：94394561-94431232; t = ENST00000297268）. GenBank NM_000089によれば、相補的DNA参照配列の開始コドン（ATG）の第1の塩基から番号付けされている. アミノ酸残基は、1型コラーゲンのアルファ-2鎖のメチオニン（ATG）の開始コドンから参照番号GenBank NP_000080.

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ヒトゲノム突然変異データベース（https：// portal）を用いて、ヒトゲノム突然変異データベース（php？action = search_unique＆limit = 100＆order = Variant％2FDNA％2CASC＆page = 1）. 女性患者のOI（症例3）の症例Aの診断は、個体の誕生時に確立された（症例Aの診断は、 、彼女は追跡され、現在まで同じ整形外科医（および小児科医）によって治療されている. 彼女の送達時には、期間中Cセクションにより、体重2,450g、長さ45cmで患者を蘇生させ、酸素療法をインキュベーター内で24時間適用した. 出生後、三角形の顔。後頭部領域に複数のワーム骨がある、頭蓋冠の不完全な石灰化。肋骨および左鎖骨の治癒した骨折;両大腿骨の新鮮骨折をX線で確認した. 15歳までに16例の骨折（大腿骨と左脛骨の両方が反復治療され、右鎖骨、右脛骨、左上腕骨、左右尺骨または橈骨、右肩甲骨および肋骨）に罹患した。. 彼女が2歳であった時から、患者は、大腿骨および前腕の両方の矯正および複数の骨切り術（通常、髄内釘打ちによる固着、K ntscher nail technique 12）. 11歳から11歳までカルシトニンを投与し、16歳からビスホスホネートをビタミンDおよびカルシウムと共に投与した. 10歳での身体診察では、胴体と頸部の激しい短縮、胸部胸部、狭い肩部、および小さな臍部ヘルニア. 両脛骨はシャーベー型であったのと同様に、足の根茎短縮および右胸骨形状の右上腕骨が顕著であった. 顕著な鼻のある三角形の顔および青みがけた強膜を伴う隆起した目が提示される（図1AおよびB）. 胴体と首、胸胸部と狭い肩の短縮、左腕、前腕、および両方の脛骨のサーベル型の変形. （B）顕著な鼻および青みがかった強膜を伴う隆起した眼の異常な顔、象牙質形成不全のない健康な永久歯. 6SD）、体重対高は正常値を上回っていたが、表皮厚は正常であった.50〜75パーセンタイル. 7kg;彼女の体の長さは右脚に合わせて87cmだった。彼女の腕のスパンは、セグメントで測定された118センチメートルでした。彼女の座高は57.

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異なる年齢での放射線検査では、重度のOI型と一致する長骨、脊柱、胸郭、および骨構造の典型的な変形などの全般的な骨格変化が示される（図2A J）. 注：（A）胸部、5ヶ月：良好なカルスリモデリングを伴う肋骨の複数の治癒骨折（背側）. （B）胸部、15年：薄く変形した肋骨と完全に治癒していない右肩甲骨の骨折と変形、樽型胸郭. 5年：管状骨の軸は薄い。骨幹の中央にある大腿骨頚部の極端な内反は、二重骨切り術後に完全には改造されていないカルスにおいてまだ目に見えることに留意されたい. （E）APの左大腿骨、8年：epi-およびmetaphysesの不規則なポップコーンのような石灰化（赤い矢印でマーク）. （FおよびG）シャンクはAP（F）、左シャンクは横（G）の投影、15年：脛骨および腓骨のシャーベル型変形（シャフトは細く、髄腔が狭い）、骨折の治癒が間違っている左脛骨の遠位3分の1、および長骨のメタ - および骨端の不規則な石灰化（いわゆるポップコーン様の石灰化）. （HJ）脊椎、AP（H）および側方（IおよびJ）投影、15年：胸椎のS脊柱側弯症（コブス角：左胸骨椎骨2 37 - 胸骨椎骨9 30右 - 腰椎1 ）;様々な程度の骨粗鬆症が、脊柱の胸部における椎体の崩壊および後弯症（I）に関連する。養殖脊椎の驚くべき輪郭は、腰椎（J）の脊柱のように胸郭（I）のように見える. 遺伝学的検査では、家族歴が陰性であることが判明し、その罹患した少女は家族内の孤立した症例. 22歳でのHologic、Discovery A（S / N 85046）のデンシトメトリー検査では、腰部の骨密度が低く、体全体の密度が低い（Tスコア3. 全身スキャン（図3AおよびB）では、重度の骨格変形、不均等な体格、および左下肢および右上肢の短縮が十分に文書化されている（図3A）. スキャンは、25歳（A）および脂肪組織分布（B）の患者の骨格変形および不均衡な身長の両方を記録する。. OIタイプ3の診断は、出生時に確立され、典型的な臨床的および人類学的所見および提示されたX線写真の特徴に基づいて15歳で確認された. この症例は、PhD論文の枠内で評価されたコホート55人のチェコ人OI患者の1人であった. 患者は、Sillenceによって定義されたOI型の臨床的および放射線学的徴候に基づいて再分類された. 11の結果分子遺伝学的解析により、OIタイプ3の提示されたケースにおけるCOL1A2遺伝子のコード配列の突然変異が同定された.

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この突然変異は、アルファ-2（I）鎖の814位のトリプトファンによるグリシンの置換をもたらす（p. この突然変異は、病気を引き起こすと予測されたプログラムAlamut（使用アルゴリズム：SpliceSiteFinder、MaxEntScan、NNSPLICE、GeneSplicer、Human Splicing Finder）を用いて行った（P = 1. 置換されたヌクレオチドは高度に保存された領域に位置する（phylo-P = 5. 注：PhyloP、各基盤における保存の独立した測定のスコア（計算における近隣塩基を無視する）; GVおよびGDスコアを組み合わせて、各ミスセンス置換のトランス活性化活性を予測する、GVGDアラインメント;アミノ酸置換によるタンパク質機能の欠陥の予測. Grantham distはGrantham距離であり、進化的性質の物理化学的パラメータ化である. 、ゲノムDNAの位置; G、グアニン; GRCh37、ゲノム参照コンソーシアムヒトゲノム構築物37; gDNA、ゲノムDNA; GD、グランサム偏差; GV、グランサム変異;グリシン、グリシン; HGVS、ヒトゲノム変異学会; p. 、タンパク質配列位置;許容できないものから寛容でないものを選別する。 T、チロシン; Trp、トリプトファン. 分子的な観点から、グリシンは338Gly-X-Y反復配列に存在する重要なアミノ酸であり、このようにしてコラーゲン1型アルファ鎖の緊密な接近を保証する. インテグリンは、細胞外マトリックス相互作用を媒介するタンパク質ファミリーである. これらの分子の別の機能は、組織形態形成、マトリックスアセンブリ、および細胞シグナル伝達への関与である. インテグリンはまた、コラーゲン1型原線維形成の重要な部分であり、コラーゲンの立体配座の変化を誘導し、それによって原線維形成を促進する. グリシン814は、コリンドス656 824によって定義される多リガンド結合領域2（MLBR2）に位置しており、. この領域は、COL1A2遺伝子のエキソン38および42のコード配列の一部およびエクソン39 41の全コード配列を含む. 遺伝子のこの部分に局在する突然変異の臨床転帰は、大部分の場合、重症形態のOIである（これと比較して、α-1鎖のMLBR2の突然変異は、特に、2型OI（疾患の致死的形態）.

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814位のグリシンの同定された置換は、MLBR2領域に局在する他の突然変異の表現型の写真に対応する. Gly814Trp突然変異は、最終タンパク質の構造に影響し、したがって、骨形成. 結論結論として、OIタイプ3と診断された女性チェコの患者において、新規候補のCOL1A2 Gly814Trp突然変異が同定された. 常染色体劣性のOIに関連する他の遺伝子の突然変異がこの個体病を引き起こし、家族の遺伝カウンセリングにおけるこの可能性を考慮する必要がある可能性が常に存在する. しかし、本発明者らが同定したGly814Trp突然変異の病原性の役割を示唆するin silico分析は、常染色体優性伝達様式を支持すると考えられる. この候補突然変異はこの個体に記載されているので、同じ突然変異を有する他者の診断を助けるため、および伝達パターンを確立するための有用な情報を提供すべきである. 謝辞本研究は、チェコ共和国プラハのチャールズ大学（SVV-2013-266517、SVV-2014-260034、SVV-2015-260158、PRVOUK P24 / 1LF / 3、UNCE 204011）. 著者らは、彼女の子供時代からのマスクされていない写真を科学誌に掲載する許可を得て、患者に心から感謝しています. org / chapter / osteogenesis-imperfecta / 7 /. Fahiminiya S、Majewski J、Mort J、Moffatt P、Glorieux FH、Rauch F. Mart nez-Glez V、Valencia M、Caparr s-Mart n JA、et al. 常染色体劣性骨形成不全症におけるBMP1 / mTLDタンパク質分解活性の欠損を引き起こす突然変異の同定. Shaheen R、Alazami AM、Alshammari MJ、et al. アラビアにおける常染色体劣性骨形成不全症の研究により、TMEM38B変異によって定義される新規遺伝子座が明らかに. 骨形成不全の中国人患者におけるCOL1A1、COL1A2、およびLEPRE1遺伝子の新規突然変異の同定. Hudakov-Ma kov O、Ma k I、Zemkov D、edov M、Mazura I、Kukl k M.

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疾患の臨床的および人類学的特徴およびそのタイプの示差的診断の観点からの骨形成不全症. コラーゲンフィブリル上の候補細胞およびマトリックス相互作用ドメイン、脊椎動物の優勢なタンパク質. コラーゲン原線維形成：オーガナイザーおよび核形成剤としてのフィブロネクチン、インテグリンおよびマイナーコラーゲン. PHPとクリエイティブコモンズ帰属 - ノンコマーシャル（unported、v3. Dove Medical Press Limitedのさらなる許可なしに、業務の非商用利用が許可されます。.